Rafael Fonseca, médico especialista y jefe de la división de mieloma en la Clínica Mayo en Scottsdale, recientemente compartió un hilo de Twitter (de 26 tweets) que planteaba la pregunta "¿Cuál es la clasificación de riesgo de la t (11;14) en el mieloma múltiple? explicó la historia con ejemplos y datos sobre el venetoclax, el primer fármaco que mostró una utilidad específicamente en los pacientes con mieloma con la translocación 11;14.

La información que compartió es tan valiosa que queremos compartirla aquí, ya que sabemos que muchos pacientes no usan Twitter. En Twitter la información puede ser un poco confusa, por lo que hemos agregado algunos comentarios para ayudar a aclarar ciertos puntos. ¡Prepárese para una excelente lectura, especialmente si tiene mieloma con t 11;14!

Tweet 1

¿CUÁL ES LA CLASIFICACIÓN DE RIESGO DE LA t(11;14) en el MM? Esta ha sido una pregunta debatida durante mucho tiempo y probablemente formulada de manera incorrecta. Siempre he tenido un interés especial en la t (11;14) y quiero relatar una historia y cómo se relaciona todo esto con el venetoclax. #mmsm # ASH19

Tweet 2

En 1998 reportamos que la translocación (11;14) era un marcador de mal pronóstico (la translocación visible en cariotipos). Estábamos estudiando el efecto de cariotipos anormales: más crecimiento y carga tumoral. @VincentRK

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1046/j.1365-2141.1998.00700.x?sid=nlm%3Apubmed… https://ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10459351

Comentarios:

• El primer vínculo es un artículo de 2001 que muestra que de 13 pacientes en la Clínica Mayo con t 11;14, la mediana de supervivencia para ellos fue de 8.1 meses y estos pacientes tenían muchas células plasmáticas circulantes en la sangre. Además, los pacientes con leucemia primaria de células plasmáticas con frecuencia tienen esta translocación (2 de 13 en esta muestra de pacientes).

• El segundo enlace es un artículo de 1999 que muestra que los pacientes varían en sus respuestas cuando se tienen en cuenta las características genéticas. Este era un concepto relativamente nuevo en ese momento.

Tweet 3

Ese año convencí a M. Gertz de que me enviara a Leiden, Países Bajos, para estudiar la t (11;14) mediante "Fiber FISH" o "Halo FISH", el estudio FISH más sofisticado hasta el momento. Solo disponible para los grandes maestros holandeses. A mi regreso, M Kuehl me dijo "deja de perder el tiempo y comienza a hacer FISH en interfase". ¡Fue el mejor consejo! @MorieGertz

Comentarios:

La prueba de hibridación de fluorescencia in situ (FISH) no siempre se comprendió bien ni se utilizó en la caracterización del mieloma. Hoy en día, todos los pacientes con mieloma deben someterse a una prueba FISH para conocer qué tipo de mieloma tienen.

Tweet 4

Con la prueba FISH en interfase encontramos una prevalencia del 15% en el MM. Se asoció con mejores resultados (2003) y posteriormente fue confirmado por otros. PUNTO CLAVE: La mayoría de los ensayos en los que se probó tenían protocolo basado en alquilantes y no en fármacos nuevos. https://ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12576322

Comentarios:

Hay un 15% de los pacientes con mieloma con la translocación 11;14.

El artículo mencionado compartía el hecho de que, en comparación con otras mutaciones genéticas (como t (14;16), t (14;20) o la delección 17), los pacientes con t 11;14 tuvieron mejores resultados.

La mayoría de los ensayos en los que se probó utilizaban quimioterapia como melfalán o cytoxan y no agentes "nuevos" como inhibidores del proteasoma (como Velcade) o inmunomoduladores (como Revlimid).

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ESTE ES UN PUNTO MUY IMPORTANTE: Se sabe que la t (11;14) está asociada con la morfología linfoplasmocítica y la expresión de CD20. A menudo hiposecretoras o (no secretoras) e IgG de tipo lambda. OTRO PUNTO CLAVE: el MM con t (11;14) por lo general tiene escaso citoplasma (más adelante).

Comentarios:

• Muchas veces los pacientes con la translocación 11;14 no secretan una proteína monoclonal (a lo que se le llama mieloma no secretor). Esto hace que sea más difícil rastrear la enfermedad porque ya no se puede detectar en la sangre, solo a través de biopsias de médula ósea o el uso de estudios de imágen.
• Muchos pacientes con t (11; 14) tienen mieloma lambda IgG.
• El citoplasma es el material de una célula que no incluye el núcleo celular. Por tanto, en los pacientes con t (11;14), no hay mucho citoplasma en las células con mieloma. En la siguiente imagen, puede notar que el núcleo celular es más grande de lo normal.

Tweet 6

Teníamos esta teoría llamada "Teoría del cromosoma del donante". Dicha teoría postulaba que todos los MM tendrían translocaciones 14q32. Esto se propuso después de que Kuehl, Chesi y Bergsagel identificaran las translocaciones como ubicuas en las líneas celulares y descubrieran t(4;14) y t(14;16) https://pnas.org/content/93/24/13931/tab-figures-data…

Comentarios:

Al realizar más pruebas genéticas, los investigadores del mieloma descubrieron que muchos tipos de mieloma incluyen algún tipo de relación con el cromosoma 14.

El cromosoma 14 contiene 800-900 genes que proporcionan instrucciones para producir proteínas. Representa el 3,5% del ADN total en las células.

Cada translocación que involucra al cromosoma 14 afecta a un gen diferente. Por ejemplo, t (11;14) afecta al gen CyclinD1 y t(14;16) afecta al gen C-MAF.

Tweet 7

En 2001, la Dra. Sue Hayman reportó por primera vez una prevalencia del 50% en pacientes con amiloidosis de cadenas ligeras. También se asoció con una fuerte positividad nuclear para la ciclina D1. En 2003 H. Avet-Loiseau reportó una alta frecuencia en el MM IgM.  https://ashpublications.org/blood/article-lookup/doi/10.1182/blood.v98.7.2266… https://ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12393502

Comentarios:

El primer artículo sugiere que las translocaciones en el cromosoma 14 pueden ser eventos tempranos tanto en la GMSI como en el mieloma y en 29 pacientes con amiloidosis, más del 72% de ellos tenían afectación del cromosoma 14. Un total del 55% de los pacientes con amiloidosis de cadenas ligeras en el estudio tenían la t(11;14). La amiloidosis de cadenas ligeras también se puede encontrar en pacientes con mieloma y genera daño orgánico como insuficiencia cardíaca congestiva o insuficiencia renal.

El segundo artículo comenta que el mieloma t(11;14) tiene cinco veces más probabilidades de ser IgM, IgE y mieloma no secretor (pero no mieloma IgD, en comparación con el mieloma IgG e IgA).

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En 2008 descubrimos la  t(11;4) en el 50% de los casos con leucemia de células plasmáticas primaria , no así en la leucemia de células plasmáticas secundaria. Otros investigadores también habían reportado hallazgos similares. Si se "estimula" a una célula de MM con una t(11;14), ¡todo puede salir mal! https://ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18216867

Comentarios:

• El artículo muestra que la leucemia de células plasmáticas primaria (LCPp) es un diagnóstico inicial y la mayoría de estos pacientes tienen t (11;14)
• La leucemia de células plasmáticas secundaria (LCPs) es realmente una evolución o un empeoramiento del mieloma múltiple y está asociada a más mutaciones genéticas.
• El artículo afirma que las dos enfermedades (LCP primaria y secundaria) son trastornos diferentes con genética y supervivencia diferentes. (¡probablemente deberían haberlos llamado de otra manera porque esto es muy confuso para los pacientes con mieloma!)

Tweet 9

En 2005, Bergsagel y Kuehl propusieron la clasificación TC del MM a través de la expresión génica y mostraron que la marca GEP de t(11; 14) era idéntica a la de t(6;14). Venetoclax? Además, la UAMS mostró dos subtipos de t (11; 14): CD1 y CD2. ¡CD1 es de mejor pronóstico! https://ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16155016

Tweet 10

Con el paso del tiempo, su importancia pronóstica pareció empeorar. ¿Podría esto estar relacionado con el tratamiento utilizado? Si bien todos los resultados en el MM mejoraron, parecía que para la t(11;14) se habían estancado. Lakshman mostró una TRO, una SLP y una SG inferiores en comparación con los pacientes de riesgo estándar. https://ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28655925

Comentarios:

Más investigaciones mostraron que los pacientes con t(11; 14) obtuvieron peores resultados que los pacientes sin una translocación. Otros pacientes con mieloma múltiple vivían más tiempo con los tratamientos más modernos, mostrando mejores tasas de respuesta objetiva (TRO), supervivencia libre de progresión (SLP) y supervivencia global (SG), pero ¿por qué este grupo no vivía más tiempo también?

Tweet 11

En un seminario en 2014, Boise propuso el "Tao del mieloma". Hipótesis; Se podrían crear tratamientos efectivos contra el MM dirigidos a la DIFERENCIACIÓN NORMAL DE CÉLULAS PLASMÁTICAS, no a los cambios genéticos de las células, sino a las vulnerabilidades naturales.  https://ashpublications.org/blood/article-lookup/doi/10.1182/blood-2014-05-578732

Comentarios:

Los investigadores del mieloma estaban aprendiendo más sobre la genética del mieloma, pero también sobre la biología de la célula plasmática y su dependencia del microambiente de la médula ósea. Entonces, tal vez el ying (la genética) y el yang (la biología de las células plasmáticas) estuvieran relacionados, y esto fue suficiente para crear tratamientos que se enfocaran en cómo las células se habían diferenciado sin intentar crear medicamentos genéticos específicos.

Tweet 12

Esto explica por qué medicamentos como los inhibidores del proteasoma son predominantemente útiles en la práctica clínica para las células B tardías (mieloma y Waldenström, y hasta cierto punto en otros tumores de células B), y no para otros  trastornos. El Dr. Tiedeman hizo algunos estudios importantes al respecto. https://ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4118579/…

Comentarios:

Para crear una célula plasmática, la célula tiene que pasar por un proceso de maduración. Comienza como una célula B y luego madura hasta convertirse en una célula plasmática. En el artículo de referencia, el Dr. Roger Tiedeman del Princess Margaret Cancer Center en Canadá, muestra que los inhibidores del proteasoma como Velcade en realidad no eliminan las células B, sólo las células plasmáticas. Es por eso que los inhibidores del proteasoma pueden reducir la carga tumoral del mieloma, pero no lo curan.

Tweet 13

Pero, ¿qué pasa con los IMID? Si bien los IMIDS tienen efectos pleiotrópicos, no hasta hace poco se demostró que el contexto de las proteínas importa. El grupo de Florian Basserman mostró el efecto de los IMID y los efectos sobre el metabolismo del lactato. https://ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27294876 https://ashpublications.org/blood/article/130/Supplement%201/SCI-9/83616…

Comentarios:

• Los inmunomoduladores (IMiD) son medicamentos como lenalidomida, talidomida o pomalidomida.
• Recientemente aprendimos por qué funcionan en el mieloma: afectan la proteína cereblon.
• La pleiotropía ocurre cuando un gen influye en dos o más rasgos fenotípicos aparentemente no relacionados.
• Los IMiD actúan como acompañantes, uniendo al cereblon con otras vías para ayudar a regular la muerte, la invasión y el metabolismo celular al controlar cómo se regulan los niveles de lactato en el cuerpo.

Tweet 14

Durante el plegamiento de proteínas se producen muchos ROS y nuestro grupo demostró que los IMID inhiben los mecanismos de desintoxicación (TrxR). En este caso, las células se "autoenvenenan". Pero para ser eficaz es necesario que haya un significativo plegamiento de proteínas. https://ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27294876

Comentarios:

ROS  significa "especies reactivas del oxígeno (por sus siglas en inglés)". Las ROS juegan un papel importante en la señalización celular y el equilibrio celular.

Tweet 15

Nuevamente, los IMID funcionan principalmente en el MM, WM, algunos linfomas y sólo en otra enfermedad que es el 5q-MDS. Una vez más, el contexto de las proteínas es esencial. Recuerde que el MM con t(11;14) es linfoplasmocítico con escaso citoplasma. https://nature.com/articles/2403091…

Comentarios:

Linfoplasmocítico: relacionado con linfocitos y células plasmáticas (ambos son glóbulos blancos).

Tweet 16

¿Cómo se relaciona esto con la t(11; 14)? Si las células tienen menos citoplasma, debido a menos proteínas = menor potencial de estrés del RE y, por lo tanto, menor efecto de los IP y de los IMID. Por lo tanto, estos fármacos funcionan mejor en células plasmáticas maduras "regordetas" como en el MM hiperdiploide, en lugar de en aquellas que posee t(11; 14).

Tweet 17

¡Y luego vino el venetoclax! Los investigadores demostraron que el venetoclax era muy prometedor en el MM con el t (11;14) ya que este subconjunto genético depende más de la señalización antiapoptótica (pro-supervivencia para evitar el doble negativo) de bcl-2. https://ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29018077

Comentarios:

Bcl-2 (linfoma de células B 2) pertenece a la familia de proteínas reguladoras que inicia o detiene la muerte celular.

Tweet 18

Nuevamente, el trabajo de los Dres. Boise, Bahlis y Neri han demostrado que, tanto t(11; 14) como quizás también un nivel elevado de expresión de bcl-2, predicen una mejor respuesta al venetoclax. Este es realmente el primer fármaco dirigido a un subconjunto genético específico del MM.

https://twitter.com/Rfonsi1/status/1204181561219977216?s=20…

Comentarios:

• Aquí hay un enlace a los resultados recientes de la ASH 2019 para el estudio de fase 1/2 del venetoclax con daratumumab y dexametasona con o sin bortezomib.
• Si bien gran parte de la "medicina de precisión" no ha funcionado para los objetivos genéticos, esta es la primera vez que una terapia dirigida SI ESTÁ teniendo resultados positivos para un grupo de pacientes con mieloma t(11; 14).

Tweet 19

Entonces, ¿qué sucedió con el ensayo BELLINI? En retrospectiva, este ensayo tuvo un defecto importante: se probó el venetoclax sin selección para t(11; 14). Dado el aumento de la mortalidad, el ensayo se suspendió y la FDA detuvo el desarrollo del venetoclax. https://fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-warns-about-risks-associated-investigational-use-venclexta-multiple-myeloma…

Comentarios:

El ensayo BELLINI incluyó a todos los pacientes con mieloma en recaída o refractario, no sólo a aquellos con t(11; 14).

La FDA detuvo el ensayo BELLINI en marzo de 2019 porque se demostró que hubo más muertes en grupo del venetoclax que en el grupo de control.

Tweet 20

Los análisis posteriores han demostrado que el venetoclax muestra muy buenos resultados en los pacientes con t(11;14). Esto fue presentado en la EHA y ASH por el Dr. Shaji Kumar y el Dr. Moreau. https://twitter.com/Rfonsi1/status/1201233578987642880?s=20…

Tweet 21

Entonces, la teoría del Tao del mieloma se mantiene y ahora tenemos una terapia dirigida para el MM con t(11;14). Si no expresa suficientes proteínas, la combinación PI/IMID funcionará, pero "no tan bien". Necesitamos con urgencia la aprobación de la FDA para esta indicación específica.

Tweet 22

En primer lugar (en mi humilde opinión), el TCM (trasplante de células madre) no debe retrasarse en pacientes con t(11; 14). El beneficio se presentó en la ASH. Otro estudio realizado por el IMWG sugiere que los pacientes pueden responder favorablemente si se les trata de la manera adecuada.

https://twitter.com/Rfonsi1/status/1205866168214409219?s=20… https://twitter.com/Rfonsi1/status/1205901541036609536?s=20

Comentarios:

• En el primer cuadro a continuación se muestra la supervivencia general por tipo de tratamiento para pacientes con t(11;14). (por lo que usar un inhibidor del proteasoma e IMiD es lo ideal, en lugar de usar sólo uno).
• El segundo cuadro muestra los resultados de la t(11;14) en comparación con otras alteraciones genéticas en el mieloma con trasplante de células madre. Otro tweet del Dr. Fonseca: "El Dr. Sobejano y sus colegas hablan sobre el papel del TCM en pacientes con t(11; 14). Parece ser importante y, si es posible, no debe dejar de realizarse en esta población de pacientes  https://ativsoftware.com/appinfo.php?page=Session&project=ASH19&server=eventpilot.us&id=129880" "

Tweet 23

¿Y el tratamiento de la amiloidosis de cadenas ligeras? De hecho, en la AL, la presencia de esta translocación es un marcador de pronóstico negativo para el tratamiento con CyBORD. En la AL es particularmente importante lograr respuestas muy contundentes (CR, nFLC). Por lo tanto, se necesitan con urgencia ensayos clínicos para el venetoclax en la AL.

Comentarios:

¿Qué impacto tiene esto en el tratamiento de la amiloidosis (AL) de cadenas ligeras? El Dr. Fonseca insta al uso de venetoclax en esta enfermedad en los ensayos clínicos.

Tweet 24

Lo mismo ocurre con LCPp (leucemia de células plasmáticas primaria). En pacientes con la t(11;14), se está probando la adición de venetoclax en ensayos. De nuevo, otro caso en el que se necesitan respuestas muy contundentes.

Tweet 25

En el contexto del MM recidivante o refractario, el venetoclax se está aplicando en combinaciones. L Boise dice que, como mínimo, siempre debe iniciarse en combinación con dexametasona, pero yo opino que se necesitan otras combinaciones. Se están realizando ensayos que prueban combinaciones con bortezomib, carfilzomib y daratumumab.

Comentarios:

Los medicamentos para el mieloma casi siempre se usan en combinación. Entonces, ¿cuál es la mejor combinación con venetoclax para el mieloma recidivante o refractario? Quizás primero con dexametasona y luego con otros medicamentos de uso frecuente en el mieloma. Algunos se encuentran ahora en ensayos clínicos que incluyen el venetoclax.

Tweet 26

¿Qué pasa con el MM latente con t(11; 14). Se estima (no es una recomendación por ahora) que será mejor tratar el MM latente con t(11; 14) con venetoclax (en combinaciones) que con IMID. Los ensayos están en curso.

Comentarios:

Los marcadores genéticos pueden encontrarse incluso en pacientes con mieloma latente. Un paciente con mieloma latente podría saber si posee la  t(11;14) o no y unirse a un ensayo clínico específico de requerirlo.

Tweet 27

¿Qué pasa con el mantenimiento en los pacientes post transplante de células madres con t(11;14)?

Tweet 28

Así que, al final, no se trata de una condición de riesgo. Se trata de una estructura genética  diferente y de administrar el tratamiento correcto. Es muy parecido a tener un estudiante al que no le va bien en la escuela y luego te das cuenta de que necesita lentes. ¡Eso es todo!

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