ASH 2022: ¿Qué Hay de Nuevo en las Pruebas de Enfermedad Residual Mínima en el Mieloma Múltiple?

Las pruebas de enfermedad residual  pueden ayudar a cambiar la práctica clínica, según el Dr. Ola Landgren, de la Universidad de Miami, durante su presentación en la 64ª Reunión Anual de la Sociedad Americana de Hematología (ASH 2022).

Los primeros tratamientos del mieloma múltiple eran menos eficaces y la vida de los pacientes era corta. Pero gracias a los avances tecnológicos de las últimas décadas, ahora conocemos mucho mejor el mieloma múltiple, lo que nos permite fabricar nuevos fármacos que funcionan mejor y tienen respuestas más profundas. Por ello, cuando la respuesta al tratamiento es más profunda de lo que puede medirse con las técnicas estándar, se necesitan nuevos métodos para monitorizarla.

En la actualidad, la evaluación de la enfermedad mínima residual (EMR) se está popularizando como forma de predecir el pronóstico de ciertos cánceres de la sangre, como el mieloma múltiple, debido a su alta capacidad de detección. Y en la actualidad, conseguir un resultado negativo para la EMR es la mejor respuesta que puede tener un paciente con mieloma.

Durante la conferencia, el Dr. Ola Landgren se mostró muy optimista sobre los últimos datos de las pruebas de EMR en el mieloma múltiple:

"Me gustaría empezar diciendo que en el mieloma hay pruebas sorprendentes de que la EMR está impulsando realmente los resultados clínicos".

¿Qué es la prueba de la enfermedad mínima residual (EMR)?

El Dr. Landgren mencionó que, en el mieloma múltiple, según las directrices de la NCCN (versión 2.2023), existen dos formas principales de averiguar si existe enfermedad residual mínima (EMR). 

• Citometría de flujo de nueva generación (NGF), que tiene una sensibilidad mínima de 1 en 10⁵ células nucleadas, lo que significa que puede encontrar 1 célula cancerosa en 100.000 células
• Secuenciación de nueva generación (NGS), con una sensibilidad mínima de 1 en 10⁶ células nucleadas, lo que significa que puede encontrar una célula cancerosa en cada 1 millón de células

La ausencia de células plasmáticas clonales detectadas mediante citometría de flujo de próxima generación o pruebas de secuenciación indica negatividad de EMR. Y cuando la negatividad EMR se mantiene durante un mínimo de 1 año, se denomina negatividad EMR sostenida.

Según las directrices de la NCCN, otra forma de averiguar si un paciente tiene negatividad de EMR, el médico puede fijarse tanto en el estado de EMR como en un resultado negativo de una PET/TC. El Dr. Ola Landgren ha dicho que esta parte es controvertida porque hay muchos resultados falsos negativos:

"Creo que hay muchas advertencias aquí, y lo he mencionado en la introducción, que sabemos que el 30% de los pacientes con mieloma serán negativos por PET, sólo para empezar porque las células no consumen glucosa en exceso, así que hay mucha falsa negatividad con seguridad. Y también tenemos la falsa positividad habitual".

Recaída después de ser EMR negativo

El estado EMR negativo puede mantenerse durante mucho tiempo. Sin embargo, como sabemos, aunque la prueba EMR muestre que la enfermedad ha desaparecido, debido al límite de detección de la prueba, no podemos estar seguros al 100%. Por lo tanto, debemos estar preparados para una recaída, que se produce cuando ocurre cualquiera de las siguientes situaciones

• Se encuentran células plasmáticas clonales en la citometría de flujo/secuenciación de nueva generación
• Hay un estudio de imagen positivo para la recidiva del mieloma
• Si vuelve a aparecer la proteína M en una inmunofijación o electroforesis
• Si hay más de un 5% de células plasmáticas en la médula ósea, o
• Hay signos de mieloma, como niveles elevados de calcio o daño renal

Uso de la prueba EMR para el pronóstico

El Dr. Landgren compartió un amplio metaanálisis que descubrió que los pacientes que son elegibles para trasplantes y tienen resultados negativos de EMR tienen una supervivencia libre de progresión (SLP) significativamente mejor que los que tienen resultados positivos de EMR. Asimismo, afirmó que la negatividad de la EMR es un fuerte indicador del pronóstico en pacientes que no son candidatos a un trasplante y en aquellos que han recaído o son resistentes a los tratamientos.

El Dr. Landgren también habló de los resultados de un estudio que demuestra que la evaluación de la EMR es un factor predictivo del desenlace más preciso que la evaluación del riesgo genético. Según el gráfico siguiente, las tasas de supervivencia de los pacientes con estado negativo para la EMR y mieloma de riesgo estándar o alto son similares, mientras que los pacientes con mieloma positivo para la EMR tienen una menor tasa de supervivencia, y los pacientes con mieloma de alto riesgo y EMR positivo tienen los peores desenlaces.

comentó el Dr. Landgren:

"Debe utilizarse la mejor terapia disponible en cada línea; entre el 15 y el 35% de los pacientes se pierden en cada línea de tratamiento".

Estudios prometedores que evalúan las pruebas de EMR

El Dr. Landgren habló sobre los emocionantes resultados de algunos de los mejores ensayos que evalúan la EMR:

EL ESTUDIO GRIFFIN

El estudio demostró que, en comparación con las terapias triples (RVd), las terapias cuádruples (DaraRVd) tienen:

Mayores tasas de pacientes que logran negatividad de la EMR (respuestas más profundas)

Mejor supervivencia libre de progresión (SLP) a partir del 2º año de seguimiento

EL ESTUDIO MANHATTAN

El estudio demostró que añadir Daratumumab a Carfilzomib, Revlimid y Dexametasona (KRd) condujo a una tasa de negatividad de la EMR del 71% tras 8 ciclos en pacientes recién diagnosticados que no recibieron un trasplante autólogo de células madre (TACM).

EL ESTUDIO MAESTRO

El estudio demostró que el estado de EMR no siempre significa lo mismo. Tanto la enfermedad como la biología del huésped desempeñan papeles importantes. Incluso después de recibir el estatus EMR negativo, los pacientes de riesgo ultra alto tenían una tasa de progresión mucho mayor que los pacientes de riesgo estándar o alto.

¿Cuándo debe realizarse la prueba EMR?

Algunos de los momentos más importantes para realizar una prueba de EMR en el mieloma son:

1. En el momento del diagnóstico o antes de cualquier terapia, para determinar los clones de referencia para las pruebas de secuenciación de EMR, como la secuenciación de nueva generación (NGS).
2. Alrededor de la preparación para la extracción de células madre
3. Cuando se informa de una respuesta completa a la terapia
4. Cuando se completó una terapia combinada, y no se tienen planes para un trasplante
5. Un año después de la terapia de mantenimiento
6. Considere la posibilidad de repetir anualmente para el seguimiento a largo plazo y evaluar si debe mantener o suspender la terapia de mantenimiento

El futuro de las terapias dirigidas por EMR

Según el Dr. Landgren, el futuro de las terapias dirigidas a EMR incluye lo siguiente: 

• Trasplantes: Retrasar un trasplante si se ha alcanzado la negatividad de la EMR tras la terapia combinada moderna.
• Mantenimiento en mielomas recién diagnosticados. Selección de un fármaco único frente a una terapia combinada en función del estado de la EMR.
• Mantenimiento en mieloma recidivante/refractario. Cambio a terapia de mantenimiento cuando se alcanza la negatividad de la EMR.
• Reinicio de la terapia. Reiniciar la terapia en función de la conversión de EMR negativa a EMR positiva.

Otros cambios en el futuro:

• El uso de eventos genómicos definitorios de mieloma para iniciar antes la terapia.
• Una gran reserva de inmunoterapias: combinaciones sin quimioterapia
• Pruebas de EMR en sangre
• Estrategias de tratamiento basadas en la EMR utilizadas en todas las clínicas, todos los días

Puntos importantes sobre las pruebas de EMR:

• En cada línea de tratamiento debe utilizarse la mejor terapia disponible
• La negatividad de la EMR es un buen predictor de desenlaces en todos los pacientes con mieloma
• La evaluación de la EMR es una herramienta de pronóstico mejor que la evaluación del riesgo genético
• Los pacientes de riesgo estándar y de alto riesgo con EMR negativa tuvieron un desenlaces similarmente favorable, en comparación con los pacientes con EMR positiva
• Las terapias cuádruples, como DaraRVd y DaraKRd, presentan tasas más elevadas de negatividad de la EMR que las terapias triples.
• El 71% de los pacientes con DaraKRD consiguieron la negatividad de la EMR incluso sin un trasplante de células madre.
• Los pacientes de riesgo ultra alto tienen una tasa de progresión mucho mayor que los pacientes de riesgo estándar o alto, incluso después de lograr la negatividad de la EMR.
• Se avecinan múltiples cambios en el panorama del mieloma gracias a la evaluación de la EMR.

SOBRE EL AUTOR

Felipe Flores

Felipe es un en Medico Internacional que forma parte del equipo de Experiencia del Paciente de HealthTree. En su tiempo libre, le encanta jugar al fútbol, ver series de Netflix y hacer ejercicio.