¿Cómo actúan los inmunomoduladores en el mieloma múltiple?

¿Cómo actúan los inmunomoduladores en el mieloma múltiple

La historia de los medicamentos inmunomoduladores para el tratamiento del mieloma múltiple se basa en una serie de descubrimientos afortunados. El fármaco inmunomodulador talidomida se usó en la década de 1950 para tratar las náuseas matutinas, pero se suspendió a principios de la década de 1960 después de que se descubriera que causaba defectos congénitos.

Un Dr llamado Ira Wolmer, cardiólogo, tuvo una recaída en el mieloma. Su esposa había oído hablar del trabajo de angiogénesis realizado por el Dr. Judah Folkman y en 1999 le pidió al médico de su esposo, el Dr. Bart Barlogie, que usara talidomida para su esposo. El intento fracasó, pero otro paciente sí respondió satisfactoriamente. Esto animó al Dr. Barlogie a realizar un ensayo clínico con 84 pacientes con mieloma refractario. Después de 12 meses de seguimiento, el 23% de los pacientes permanecieron libres de eventos y el 58% seguían vivos. Teniendo en cuenta que la esperanza de vida en ese momento era de meses y no de años, este fue un avance importante en el tratamiento del mieloma múltiple.

La talidomida fue la primera quimioterapia que mostró efectividad contra el mieloma en casi 30 años y fue aprobada por la FDA en 2006 para ser usada en conjunto con la dexametasona. Aunque la talidomida posee una fuerte actividad anticancerosa, sus efectos secundarios (estreñimiento, neuropatía y aumento de la incidencia de tromboembolismo venoso) llevaron al desarrollo de la lenalidomida y pomalidomida.

En 2004 Celgene desarrolló el medicamento llamado lenalidomida (Revlimid). Revlimid mostró beneficios también en linfomas y algunos síndromes mielodisplásicos. La pomalidomida fue aprobada por la FDA en febrero de 2013. Al principio del desarrollo de esta clase de medicamentos no se sabía por qué los IMiD funcionaban contra el mieloma y ahora es bien conocido que la proteína Cerablon participa en el mecanismo de acción, pero puede que no sea el único objetivo de éstos fármacos.

¿Cómo actúan los inmunomoduladores? Tienen varios mecanismos. Pueden destruir las células de mieloma, aumentar la eficacia del sistema inmunológico, prevenir la adhesión a las células, reducir la angiogénesis (o la formulación de nuevos vasos sanguíneos) e interferir con las citocinas que promueven el cáncer. Ambos detienen el crecimiento de las células de mieloma y detienen su capacidad para controlar el microambiente de la médula ósea.

Los IMiD pueden estimular las respuestas inmunitarias. Cuando se prueba en el laboratorio, la exposición de células madre a IMiD activa la creación de células dendríticas murinas. Son células que forman parte del sistema inmunológico. Las células dendríticas inmaduras escanean constantemente el entorno circundante en busca de virus o bacterias. En el proceso, ayudan a activar las células T auxiliares y las células T asesinas presentándoles antígenos derivados del patógeno, junto con señales coestimuladoras no específicas de antígeno.

Los IMiD también se consideran antiangiogénicos. La angiogénesis es un proceso de generación de nuevos vasos sanguíneos. En muchos tipos de cáncer, este proceso puede nutrir las células tumorales y aumentar el crecimiento y la metástasis de los tumores. En el mieloma, la interacción entre las células del estroma de la médula ósea y las células del mieloma aumentó significativamente los niveles de factores de crecimiento estimulantes del cáncer.

Los IMiD también pueden mejorar el microambiente de la médula ósea, que es donde viven las células de mieloma y ese ambiente puede disminuir o promover el crecimiento de las células de mieloma. Los IMiD tienen un efecto antiinflamatorio, reduciendo los niveles de IL-6, que se cree que afecta el progreso del mieloma.

Según un artículo del BC Medical Journal:

La producción de estos fármacos ha sido paralela a los avances recientes en el conocimiento de la biología celular, que ha demostrado que la esencia de la célula cancerosa es la capacidad de llevar a cabo procesos específicos como la proliferación, la evasión de la apoptosis, la angiogénesis, la migración y el control del microambiente.

Curiosamente, los pacientes que se han vuelto resistentes a uno de los inmunomoduladores (es decir, resistencia a Revlimid) NO significa resistencia a otro (por ejemplo, a Pomalyst). De esta manera, los médicos pueden continuar usando esta importante clase de medicamentos intercambiando un IMiD por otro en una variedad de combinaciones.

Los IMiD siguen siendo una clase importante de fármacos en el tratamiento del mieloma múltiple y normalmente se asocian con anticuerpos monoclonales (daratumumab, elotuzumab), inhibidores del proteasoma (bortezomib, ixazomib, carfilzomib) y esteroides (dex). También se utilizan comúnmente como terapia de mantenimiento y se ha demostrado que prolongan los tiempos de remisión y la supervivencia general cuando se utilizan como mantenimiento.

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SOBRE EL AUTOR

Jennifer Ahlstrom - Jenny A - Sobreviviente del mieloma, defensora de pacientes, esposa, madre de 6. Cree que los pacientes pueden ayudar a acelerar la cura al involucrarse y participar en ensayos clínicos. Fundadora de Myeloma Crowd, MyelomCrowd Radio y CrowdCare Foundation.