Progresos en tratamientos CAR -T para el mieloma múltiple

Hace sólo unos años, Mieloma Crowd comenzó a publicar los primeros artículos sobre las terapias CAR-T y sobre la potencial esperanza que este avance médico podría significar para nosotros, los pacientes con mieloma. Fuimos testigos de las dos primeras aprobaciones de la FDA para CAR-T hace menos de tres años, una para el linfoma de células B grandes (Yescarta, comercializada por Gilead), y la otra para el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda pediátrica (Kymriah, comercializada por Novartis). La cantidad de programas CAR-T que se están investigando actualmente en muchos ensayos ya no se limita sólo a tumores hematológicos malignos, sino que también se ha expandido rápidamente a una gran variedad de tumores sólidos.

Por supuesto, nuestro interés está en las terapias CAR-T para el mieloma múltiple. Hace aproximadamente dos meses, Bristol Myers, en colaboración con Bluebird Bio, anunció la presentación de su solicitud de licencia de productos biológicos (BLA, por sus siglas en inglés) para el medicamento en investigación bb212 (idecabtagene vicleucel, también llamado "ide-cel"). Esta presentación de BLA para la inmunoterapia con células T CAR anti-BCMA, está dirigida a pacientes adultos con mieloma múltiple que han recibido al menos 3 terapias previas que incluyan un agente inmunomodulador (como Thalomid, Revlimid o Pomalyst), un inhibidor del proteosoma (como Velcade, Kyprolis o Ninlaro) y un anticuerpo anti-CD38 (como, por ejemplo, Darzalex). Los resultados reportados de los pacientes durante los ensayos clínicos ofrecen nuevas esperanzas para aquellos pacientes con MM cuya enfermedad ha reincidido después de que varias alternativas de tratamiento fallidas. Todavía tengo la esperanza de que bb2121 sea aprobado por la US FDA entre finales de 2020 y el primer trimestre de 2021, a pesar de que se ha informado que la FDA solicitó a Bristol Myers que volviera a presentar la BLA después de que fueran resueltas una serie de preguntas sobre la fabricación de los fármacos.

En la reunión (virtual) más reciente de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO, por sus siglas en inglés), Bristol Myers también proporcionó una actualización sobre la segunda terapia CAR-T candidata para el mieloma. Este producto se llama oficialmente orvacabtagene autoleucel y es una terapia autóloga de células T CAR anti- BCMA, también conocida como orva-cel.

Orva-cel es un nueva inmunoterapia CAR-T con un proceso de fabricación que estimula la formación de células CAR para un 'fenotipo de memoria central' (células T que expresan varias proteínas diferentes). El subgrupo de células T de memoria central se encuentra por lo general en sangre periférica (circulante), donde las células de mieloma también encuentran un hogar (al igual que en la médula ósea). Dicha estimulación "podría conducir a un tratamiento más persistente y, con suerte, más efectivo ...".

Los primeros resultados de una cohorte de 62 pacientes que habían recibido dosis más altas de orva-cel se pueden resumir de la siguiente manera:

• Los pacientes tenían tres o más regímenes de tratamiento anteriores (mediana, 6; rango, 3-18) que incluían un fármaco inmunomodulador inhibidor del proteosoma y un anticuerpo monoclonal anti-CD38. Casi todos (94%) tuvieron un trasplante de células madre hematopoyéticas autólogas previo, y 63% recibieron quimioterapia.
• El promedio de tiempo desde el diagnóstico fue de 7 años (rango, 2-24). Los pacientes recibieron orva-cel dosificado a 300 × 10⁶ células T CAR (n = 19), 450 × 10⁶ células T CAR (n = 19) o 600 × 10⁶ células T CAR (n = 24), después de la quimioterapia de linfodepleción con fludarabina y ciclofosfamida.
• Los efectos adversos observados durante el estudio fueron:
• Los resultados de seguridad mostraron que los efectos adversos hematológicos más frecuentes relacionados con el tratamiento incluyeron neutropenia (90%), trombocitopenia (52%) y anemia (50%). Todos los casos de neutropenia fueron de grado 3 o superior. Se produjeron infecciones de grado 3 o superior en el 13% de los pacientes.
• El ochenta y nueve por ciento de los pacientes desarrollaron el síndrome de liberación de citoquinas (SLC), pero solo dos pacientes (3%) tenían un SLC de grado 3 o superior. El promedio del tiempo hasta el inicio del SLC fue de 2 días (rango, 1-4), con un promedio de tiempo de resolución de 4 días (rango, 1-10).
• El 13 por ciento de los pacientes tenía alguna forma de neurotoxicidad, incluidos dos pacientes (3%) con neurotoxicidad de grado 3 o superior. El promedio del tiempo hasta el inicio de la neurotoxicidad fue de 4 días (rango, 1-6), con un promedio del tiempo hasta la resolución de 4 días (rango, 1-10).
• Dos pacientes murieron dentro de los 90 días de la infusión de orva-cel: uno que recibió la dosis de células T CAR 300 × 10⁶ y otro que recibió la dosis de 450 × 10⁶ células.
• El investigador principal informó: “Las terapias CAR-T tienen algunos efectos secundarios bastante particulares, pero el manejo de estas toxicidades ha evolucionado en los últimos años, lo que lleva a una intervención temprana para minimizar los efectos tóxicos graves y prolongados. Las toxicidades observadas en este ensayo son comparables a las de informes anteriores, incluidas las tasas de SLC grave (grado 3 o superior) y eventos neurológicos.
• Los resultados de eficacia mostraron una tasa de respuesta global del 92%, con una tasa de respuesta parcial muy buena o mayor del 68%. El 36% de los pacientes tuvieron una respuesta completa a la terapia. Las tasas de respuesta parecieron comparables entre las tres dosis. Sin embargo, los tres pacientes que tuvieron una respuesta parcial o mayor con la dosis de 600 × 10⁶ células tuvieron una enfermedad residual mínima negativa, en comparación con el 84% de los pacientes en los tres niveles de dosis.
• La medida de SLP (supervivencia libre de progresión) aún no se había alcanzado para el grupo con dosis de 450 × 10⁶ células (mediana de seguimiento, 8.8 meses) o para el grupo de dosis 600 × 10⁶ células (mediana de seguimiento, 2.3 meses) y fue de 9.3 meses para el grupo de dosis 300 × 10⁶ células (mediana de seguimiento, 9,5 meses). La mediana de seguimiento es diferente para las diferentes dosis, por lo que se necesita un seguimiento adicional para determinar si las dosis más altas proporcionan respuestas más duraderas.
• El investigador principal indicó que "los tratamientos actualmente aprobados para pacientes con mieloma múltiple reincidente o resistente al tratamiento que han tenido tres o más terapias anteriores confieren ORR de 30% a 40% y mediana de supervivencia global de aproximadamente 6 meses a 12 meses". Por lo tanto, se puede decir que "las tasas de respuesta observadas en el ensayo son clínicamente significativas".

Johnson & Johnson, comercializadores de Darzalex, también están en la carrera por una terapia CAR-T para el mieloma múltiple, con su producto JNJ-4528 que ha completado los requisitos del estudio de Fase I y recientemente ha inscrito a todos los participantes necesarios para el estudio de Fase II. ¡Manténganse al tanto!

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