Nuevas estrategias para mejorar el tratamiento con células CAR-T para el mieloma múltiple

Por Paul Kleutghen

Se acaba de publicar un artículo breve pero muy interesante en la revista Blood Advances que proporciona información sobre la razón por la cual algunos pacientes con mieloma múltiple tienen mejores resultados que otros cuando son tratados con CAR-T anti-BCMA. Los autores comienzan el artículo con la siguiente premisa:

“Las células T con receptor de antígeno quimérico (CAR, por sus siglas en inglés) son una terapia prometedora y novedosa para el mieloma múltiple. Las células T CAR dirigidas contra el antígeno de maduración de células B (BCMA, por sus siglas en inglés) han demostrado resultados iniciales impresionantes, pero los datos disponibles sugieren que la mayoría de los pacientes con respuestas iniciales eventualmente progresan".

Esto no es noticia nueva para aquellos que siguen las redes sociales sobre el mieloma múltiple y los grupos CAR-T, donde se publican muchas historias sobre la corta duración de la eficacia del tratamiento CAR-T.

Los investigadores involucrados en el artículo de la revista habían estudiado previamente la efectividad del tratamiento CAR-T anti-CD19 en pacientes con leucemia linfocítica crónica (LLC) "para identificar predictores de respuesta clínica". Este análisis reveló que:

"Entre todos los parámetros basales específicos de la enfermedad y del paciente analizados, la frecuencia de un subconjunto de células T de memoria, definido por un inmunofenotipo CD81 CD45RO2 CD271, en el producto de leucoféresis previo a la fabricación fue el único parámetro identificado que se asoció significativamente con la respuesta clínica".

Este extracto del artículo necesita ser explicado. Las células T de memoria son un subconjunto de las células T que combaten la infección y el cáncer que han mostrado responder previamente a su antígeno afín. Dichas células T pueden reconocer invasores extraños, como bacterias o virus, así como células cancerosas.

GD es la abreviatura de "grupos de diferenciación", proteínas específicas que se pueden encontrar en la superficie de las células T y los números detrás del GD se refieren a las proteínas específicas en cuestión. La leucoféresis es el procedimiento en el que los glóbulos blancos de un paciente (que contienen células T) se separan de la sangre.

La prefabricación significa que el paso de leucoféresis ocurrió antes de que las células T recolectadas se 'manipulen' o se transformen en células CAR-T y luego se multipliquen a una cantidad lo suficientemente alta como para usarse para el tratamiento (generalmente para terminar con más de un millón de células CAR-T).

Las hipótesis de los investigadores fueron:

" ... la  cantidad de células T con el fenotipo CD81 CD45RO2 CD271 y la relación CD4/CD8 sería mayor en pacientes con mieloma múltiple al inicio del curso de la enfermedad, cuando la carga de la enfermedad es baja y la exposición previa a la terapia es mínima, en comparación con la recaída y el estado de enfermedad refractaria."

Pusieron a prueba su hipótesis comparando tanto la frecuencia de la presencia del fenotipo CD81 CD45RO2 CD271 como la relación CD4/CD8 de muestras de pacientes que solo habían recibido terapia de inducción (es decir, el primer paso del tratamiento del mieloma) con muestras de pacientes en recaída (que en realidad formaron parte de estudios clínicos para el tratamiento CAR-Tanti-BCMA).

Les invito a leer el artículo original. Es breve (solo unas pocas páginas) y muy comprensible (especialmente después de una segunda lectura) y proporciona una buena explicación sobre cómo los investigadores prueban sus teorías. Veamossus conclusiones:

• Los resultados sugieren que las células CAR-T fabricadas a partir de muestras de leucoféresis obtenidas después de la respuesta a la terapia de inducción serían, en promedio, clínicamente más efectivas que las obtenidas de pacientes con mieloma múltiple altamente reincidente/resistente al tratamiento".
• El examen de los fenotipos de células T en momentos intermedios adicionales entre la post-inducción y los ajustes altamente reincidentes/refractarios podría refinar la ventana óptima para la recolección de células T".
• ... nuestros hallazgos generan hipótesis y proporcionan una justificación para evaluar la potencia de las células T CAR generadas por pacientes con mieloma múltiple en diferentes puntos del curso de la enfermedad y del subconjunto de memoria CD45RO2 CD271".
• Ahora que se ha demostrado la seguridad de las células T CAR anti-BCMA, la evaluación clínica de las células CAR-T en los contextos anteriores estaría justificada en pacientes de alto riesgo, que generalmente responden bien a la terapia de primera línea, pero progresan rápidamente y tienen mal pronóstico incluso con la terapia más moderna ".

Este conocimiento adicional de lo que puede conducir a resultados exitosos a largo plazo con el tratamiento con CAR-T en el mieloma múltiple, especialmente para pacientes de alto riesgo, es una buena noticia para todos nosotros, ya que ofrece nuevas esperanzas en el futuro.