La enfermedad residual mínima negativa se convierte en el nuevo objetivo final del tratamiento del mieloma

Por Jenny Ahlstrom

En un reciente artículo de la ASCO de los especialistas franceses en mieloma Jean-Luc Harousseau y Herve Avet-Loisea y colaboradores, la enfermedad mínima residual parece convertirse en el nuevo parámetro para medir la eficacia del tratamiento en los pacientes.

Actualmente en el mieloma múltiple, la remisión completa (RC) se define por una inmunofijación negativa y menos de 5% de células plasmáticas en la médula ósea. La remisión completa estricta (RCS) es una forma aún más profunda de remisión, con la adición de la evaluación de las cadenas ligeras libres en suero y el estudio inmunohistoquímico de la médula ósea.

Inicialmente, el impacto pronóstico del logro de la RC fue un tema de debate. La relación estadística entre el logro de la RC y un mejor resultado se observó principalmente en pacientes tratados con la terapia de dosis alta (HDT, por sus siglas en inglés) y el trasplante autólogo de células madre (ASCT, por sus siglas en inglés) debido a que tanto la RC como la RC estricta se alcanzaron con más frecuencia en estos pacientes que en los tratados con quimioterapia convencional. Sin embargo, con la introducción de nuevos agentes, la frecuencia de la RC aumentó, y fue posible mostrar el impacto pronóstico del logro de la RC también en pacientes tratados con abordajes no intensivos. Recientemente, las combinaciones de nuevos fármacos con o sin HDT/ASCT,  las terapias de consolidación y de mantenimiento prolongadas no sólo aumentaron la proporción de pacientes que alcanzaron la RC, sino que también incrementó la intensidad de la respuesta.

Pero la mayoría de los pacientes, incluso aquellos en remisión completa, a la larga volverán a recaer, por lo que son necesarios métodos más novedosos y más sensibles. Como la mayoría de los pacientes en RC en última instancia experimentan una recaída, fue necesario introducir métodos más sensibles para detectar y cuantificar la enfermedad mínima residual (EMR) y así obtener una mejor correlación pronostica.

Un grupo español fue pionero en una versión de citometría de flujo de la prueba de EMR y ha demostrado de manera consistente que la EMR negativa se asoció con una mejor respuesta y fue superior a la remisión completa en la predicción de la supervivencia libre de progresión y de la supervivencia global, especialmente en el contexto de un trasplante. La tecnología ha evolucionado desde un método de cuatro colores hasta uno de incluso diez colores, llamado citometría de flujo de nueva generación (NGF, por sus siglas en inglés). Otros tipos de pruebas de EMR como la tecnología de secuenciación de ADN se están desarrollando. Al mismo tiempo, se ha propuesto una prueba de secuenciación de nueva generación (NGS, por sus siglas en inglés) como otra forma de evaluar la respuesta.

En el estudio más importante publicado hasta la fecha, un total de 609 pacientes fueron incluidos en tres ensayos clínicos separados: dos para los pacientes elegibles para trasplante, uno para los ancianos no elegibles para trasplante. Con un seguimiento de casi 6 años, se confirmó que la EMR negativa se asoció a una supervivencia libre de progresión así como a una supervivencia global más prolongada.

Es importante destacar que el impacto pronóstico de la EMR negativa se observó tanto en los pacientes de edad avanzada elegibles para trasplante como en los pacientes de edad avanzada no elegibles para trasplante, lo que significa que el impacto de la EMR negativa está presente independientemente del tratamiento aplicado. De igual forma, aunque el logro de una remisión completa no tuvo efecto entre los pacientes con citogenética de alto riesgo, los pacientes con EMR negativa con citogenética de alto riesgo mostraron tanto una supervivencia libre de progresión como una supervivencia global significativamente más prolongadas que los pacientes que resultaron positivos para EMR.

Las nuevas pruebas para la EMR también pueden ayudar a determinar el pronóstico de algunas de las estrategias de tratamiento más recientes. Por ejemplo, cuando el anticuerpo anti-CD38 daratumumab se combinó con lenalidomida y dexametasona o con bortezomib y dexametasona, la probabilidad de lograr EMR negativa fue de tres a cinco veces mayor que con las combinaciones dobles y se asoció de nuevo con una supervivencia libre de progresión mucho más prolongada. Cabe resaltar que, en pacientes con citogenética de alto riesgo, la EMR negativa se observó sólo en pacientes tratados con daratumumab.

Los autores opinan que la EMR negativa debe incluirse dentro de los criterios de evaluación de la respuesta al tratamiento para permitir que la notificación de los resultados sea uniforme bien se obtengan dentro o fuera de los ensayos clínicos, esto con tres objetivos prácticos:

1. Comparar las estrategias terapéuticas del mieloma. Por ejemplo, en un ensayo francés de 2009 que comparó nuevos fármacos más trasplante temprano vs nuevos fármacos con trasplante tardío, el impacto de la evaluación de la EMR fue el mismo en ambos grupos, pero más pacientes obtuvieron una EMR negativa en el grupo del trasplante temprano (79% vs 60%)
2. Evaluar nuevos tratamientos con mayor rapidez. Normalmente, los nuevos fármacos se prueban primero en pacientes refractarios/en recaída. Pero si se pudiera lograr la aprobación temprana para los tratamientos que alcanzan altos niveles de negatividad de EMR, esto evitaría múltiples recaídas en los pacientes con mieloma. Podría utilizarse como un parámetro final para regular la aprobación de fármacos.
3. Orientar las decisiones sobre el tratamiento. Hoy en día es extremadamente difícil determinar qué combinaciones de terapias utilizar y en qué momento aplicarlas para obtener los mejores resultados posibles. Los resultados de EMR negativa podrían añadirse a los criterios de evaluación tales como el costo, efectos secundarios y otros, para ayudar a valorar los resultados y los aspectos relacionados con la calidad de vida de los médicos y de los pacientes. También podría ayudar a determinar la duración de la terapia. Si la negatividad de EMR se alcanza precozmente, entonces podría ser más apropiado un período de tratamiento más corto.

Los autores señalan que persisten las siguientes interrogantes:

1) ¿Cuál es el nivel óptimo de detección de la EMR y, como consecuencia, cuál es el mejor método?

2) ¿Cuál es la viabilidad y la reproducibilidad de estos métodos? ¿Es posible lograr una amplia adopción de una prueba estandarizada?

3) Hoy en día las pruebas de EMR se realizan mediante biopsia de médula ósea y se deben realizar evaluaciones de EMR en varios puntos temporales del tratamiento. ¿Las nuevas pruebas de "biopsia líquida" pueden llegar a ser importantes en el estudio del mieloma?

4) Debido a que el mieloma se comporta de manera tan diferente en cada paciente, la evaluación de EMR puede estar sesgada, con un riesgo teórico de falsos negativos. Tampoco puede detectar la enfermedad fuera de la médula ósea. Las resonancias magnéticas pueden ser más convenientes en los pacientes con enfermedad extramedular.

5) ¿La EMR positiva debería determinar qué pacientes deben ser tratados y, en caso afirmativo, el cómo hacerlo? ¿Y cómo debería utilizarse la cantidad ideal y la secuencia de las pruebas EMR para cada estrategia o combinación terapéutica en el mieloma?

En conclusión, la EMR negativa es un poderoso indicador de supervivencia libre de progresión y supervivencia global más prolongadas. Ya se ha incorporado en los criterios de evaluación de la remisión y se está convirtiendo en un nuevo objetivo para el tratamiento del mieloma, así como de otras neoplasias malignas hematológicas. Se deben hacer esfuerzos para incluir el NGF o NGS en ensayos futuros para definir mejor su buen uso antes de extender estos métodos a la práctica diaria.  

Traducido por Andreina Echeverria