El mieloma múltiple con ganancia de 1q es sensible a fármacos específicos y dirigidos

El mieloma múltiple de "alto riesgo" no siempre se considera de alto riesgo si se puede encontrar un tratamiento específico para él.

En el mieloma múltiple, las mutaciones genéticas o del ADN pueden modificar el comportamiento del mieloma. Por ejemplo, algunos pacientes con mieloma pueden tener tres copias de cromosomas en sus células de mieloma en lugar de las dos normales (esto se denomina mieloma hiperdiploide). Algunos pacientes pueden tener uno o ambos cromosomas eliminados en sus células de mieloma, como los pacientes de mieloma con del17p. Otros pacientes tienen genes en sus células de mieloma que se han separado e intercambiado. Esto se denomina translocación. Dependiendo del tipo de cambio, el mieloma de un paciente puede ser de mayor riesgo (como tener del17p) o de menor riesgo (como una translocación de 11;14).

Uno de estos tipos de mutaciones genéticas se denomina ganancia de 1q, es decir, tres o más copias adicionales del cromosoma 1q. Si hay cuatro o más copias del cromosoma 1q, se considera una característica de alto riesgo y los pacientes no viven tanto como en otros tipos de mieloma.

Investigadores holandeses han descubierto que el mieloma múltiple con la ganancia 1q puede responder a un inhibidor de MCL-1 llamado S63845 al probarlo en 31 líneas celulares de mieloma humano y en 47 muestras de biopsia de médula ósea de pacientes con mieloma. Por primera vez, descubrieron que los pacientes de mieloma con la ganancia 1q (o amplificación) son significativamente más sensibles a la inhibición de MCL-1. También descubrieron que tener una beta-2 microglobulina elevada y tener problemas renales también se correlacionó con una mayor sensibilidad al tratamiento con inhibidores de MCL-1.

La MCL-1 es una proteína que se produce a partir del gen MCL y pertenece a la familia Bcl-2. Si este gen está mutado, puede impedir que las células cancerosas mueran cuando deberían hacerlo. Este mecanismo de supervivencia se da habitualmente en los cánceres de la sangre, incluido el mieloma múltiple. Dado que el MCL1 es uno de los genes localizados en 1q21, los investigadores plantearon la hipótesis de que la amplificación de 1q21 conduciría a un aumento de la expresión del MCL-1 y en consecuencia podría convertirlo en un blanco de tratamiento. 

Los investigadores probaron todas las muestras con tres tipos de terapia: 1) S63845 (el inhibidor de MCL), 2) Venetoclax (un inhibidor de Bcl-2) y 3) A-1331852 (un inhibidor de BCL-XLi). Los probaron solos y luego en combinación. Cuando se utilizó solo, el S63845 mató la mayor cantidad de células de mieloma en comparación con los otros dos tratamientos. Esto indicaba que el mieloma de ganancia 1q dependía especialmente de la expresión de MCL-1 para sobrevivir.

Cuando combinaron los fármacos, descubrieron que cuando se añadía venetoclax o A-1331852 (BCL-XLi) al tratamiento con MCL-1i, se eliminaba más mieloma en comparación con el tratamiento con un solo inhibidor, pero la mejor combinación parecía ser la de S63845 con el inhibidor de BCL-XL y no con venetoclax.

Los investigadores fueron un paso más allá para ver si los niveles altos o bajos de las proteínas BCL-2 o BCL-XL suponían una diferencia en la sensibilidad al S63845. Los niveles elevados de estas proteínas hicieron que las células MCL-1 fueran más resistentes. En su panel, la expresión de BCL-XL fue el predictor más fuerte de la sensibilidad. Por ello, las combinaciones duales de S63845 y el inhibidor de BCL-XL funcionaron mejor juntas para los pacientes con ganancia de 1q. Curiosamente, esta combinación dual no ayudó a los pacientes con mieloma 11;14. 

Dado que en el estudio se utilizó una variedad de muestras de mieloma genético, los investigadores observaron una sensibilidad 2.4 veces mayor para los pacientes con ganancia 1q en comparación con los otros tipos genéticos. Al examinar las muestras, los pacientes que tenían tanto la ganancia 1q como la beta-2 microglobulina alta tuvieron la mayor sensibilidad al S63845. Tener una beta-2 microglobulina elevada al momento del diagnóstico es una característica de alto riesgo conocida para los pacientes con mieloma. Los pacientes pueden tener la beta-2 microglobulina alta debido a los problemas renales que son comunes en el mieloma. El número de lesiones óseas, la anemia o un alto porcentaje de células plasmáticas en la médula ósea no estaban relacionados con la sensibilidad a MCL-1.

Investigaciones anteriores en ratones demostraron que la inhibición de MCL1 podía tener efectos perjudiciales en algunos tipos de células, incluidas las células madre, las células B y las células plasmáticas sanas; sin embargo, cuando se probó el S63845 en ratones, la dosis utilizada fue letal para el mieloma, pero fue bien tolerada por los ratones.

Se trata de nueva evidencia de que la genética del mieloma de cada paciente es importante y de que las nuevas terapias podrían dirigirse eficazmente al tipo específico de mieloma. Entre el 34 y el 43% de los pacientes con mieloma múltiple recién diagnosticados presentan la ganancia 1q. En la recaída, la amplificación 1q se produce en el 72% de los pacientes con mieloma.

Esta puede ser una terapia eficaz y una terapia combinada para los pacientes con ganancia de 1q, y especialmente para aquellos con beta-2 microglobulina alta, que son pacientes de mayor riesgo. Este es otro ejemplo de que el mieloma de alto riesgo puede no ser siempre considerado de alto riesgo si se encuentra el tratamiento adecuado y específico para él.

La autora Jennifer Ahlstrom

SOBRE LA AUTORA

Jennifer Ahlstrom - Sobreviviente de mieloma, defensora de los pacientes, esposa, madre de 6 hijos. Creedora de que los pacientes pueden ayudar a acelerar la curación interviniendo y participando en la investigación clínica. Fundadora de Myeloma Crowd por HealthTree y de la Fundación HealthTree.