Tanto los especialistas como los pacientes con mieloma quisieran saber qué tratamiento funcionaría mejor antes de tomarlos. La clínica Mayo Scottsdale ha desarrollado una nueva prueba dirigida "directo al medicamento" que ayuda a determinar cómo ciertas células de mieloma (con biomarcadores específicos e historias de pretratamiento) reaccionarán a diferentes terapias contra el mieloma. El nuevo estudio es lo suficientemente flexible como para incluir nuevos medicamentos a medida que pasan a ser aprobados por la FDA y es una forma de evitar el uso de fármacos que no tendrán mucho impacto en el tratamiento de la enfermedad. Esta flexibilidad es necesaria debido a la rápida evolución de los tratamientos para el mieloma.

La atención personalizada en el mieloma es especialmente difícil debido a las diferencias en las células de cada paciente. Un solo paciente puede tener un promedio de 5 "tipos" diferentes de mieloma al momento del diagnóstico y esos tipos pueden evolucionar con el tiempo. Esto se llama heterogeneidad. Añada a eso la gran cantidad de posibles combinaciones de tratamiento y entenderá por qué el tratar a pacientes con mieloma se convierte en un arte y una ciencia. Esta nueva prueba ayudará a proporcionar una orientación que es muy necesaria. Las estrategias de tratamiento comunes de hoy en día son usar inhibidores del proteosoma (como Velcade o Kyprolis) y medicamentos inmunomoduladores (como Revlimid o Pomalyst) en pacientes recién diagnosticados, aunque la remisión completa sólo se logra en ~50%, y la mayoría de los pacientes finalmente recaen, debido a la resistencia farmacológica innata y adquirida.

En esta sorprendente investigación publicada en Blood Cancer Journal, los investigadores estudiaron 76 medicamentos contra el cáncer aprobados por la FDA (y medicamentos en desarrollo) en 113 muestras de células de mieloma. La prueba analizó las asociaciones con el tipo de mieloma, citogenética, mutaciones genéticas y otros perfiles.

Muchos hallazgos clave de la investigación serán increíblemente útiles para los pacientes:

• En muestras de mieloma sin tratamiento previo, los inhibidores de proteosoma, dinaciclib, selinexor, venetoclax, auranofina y agentes de desacetilación de histonas (inhibidores de HDAC) tuvieron efectos más significativos combatiendo el mieloma.
• Las muestras de pacientes primarios fueron más sensibles a carfilzomib en comparación con ixazomib o bortezomib.
• Los inmunomoduladores tardaron más en ser efectivos (72 horas), mientras que todos los demás medicamentos tardaron 24 horas.
• Quince medicamentos no tuvieron efecto a las 24 o 72 horas, incluido el control negativo, ciclofosfamida no metabolizada.
• Las clases de fármacos con un impacto más disperso, pero por lo general más intenso, en muestras individuales sensibles incluyeron inhibidores de bromodominio, inhibidores de síntesis de ADN e inhibidores de quinasas (KI).
• El Venetoclax fue el más efectivo para el mieloma t(11; 14) (como ya sabemos) pero también descubrieron que tenía mejor respuesta en los pacientes recién diagnosticados con riesgo estándar y sin ganancia 1q o t (4; 14).
• Los pacientes con reordenamientos de MYC tuvieron menor sensibilidad al venetoclax.
• El Selinexor fue el fármaco más efectivo en pacientes con recaída posterior y mieloma más agresivo.
• El Selinexor fue más efectivo en pacientes con deleción t(4; 14) o 17p. También fue más efectivo en pacientes con mutaciones TP53 o ZFHX4.
• La prueba podría determinar qué pacientes son altamente sensibles a la dexametasona.
• 67 de las muestras de pacientes (92%) tenían un promedio de tres mutaciones cada una. Los genes mutados con mayor frecuencia fueron: KRAS (36%), NRAS (22%), ATM (18%), ZFHX4 (14%), TP53 (12%), FAM46C (12%), DIS3 (11%), BRAF (10%), IRF4 (7%) y CUK4B (5%).
• Las muestras de mieloma activo fueron significativamente más sensibles que las muestras de MM latentes a todos los inhibidores HDAC estudiados, selinexor, los inhibidores de transducción de señales dirigidos a ALK (ceritinib), MAPK (cobimetinib, trametinib), CDK (dinaciclib), RTK (sunitinib, ponatinib) y AKT (afuresertib).
• En segundo lugar, determinamos que las muestras de recaída, definidas como > 2 recaídas, parecían más sensibles que las de enfermedad no tratada a la inhibición de la quinasa en todas las clases representadas en el panel (inhibidores 26/40), a selinexor y a cuatro de los inhibidores de síntesis de ADN. Los inhibidores de venetoclax y bromodominio fueron más potentes en el MM de riesgo genético estándar, mientras que el selinexor fue más potente en muestras de mieloma de alto riesgo genético.
• Los pacientes con más de dos recaídas fueron más sensibles que aquellos con enfermedad no tratada a la inhibición de la quinasa en todas las clases representadas en el panel (26 de 40 inhibidores), a selinexor y cuatro de los inhibidores de la síntesis de ADN.
• Los inhibidores de CDK (dinaciclib y palbociclib) y los inhibidores de la síntesis de ADN (cladribina y clofarabina) tuvieron mayor eficacia en muestras con deleción de 17p.
• Las muestras de MM con dos mutaciones genéticas de alto riesgo tuvieron menor sensibilidad a cabozantinib, pazopanib, ponatinib y vorinostat que las muestras de alto riesgo con una sola mutación.
• Las muestras de MM con tres mutaciones genéticas de alto riesgo parecían especialmente sensibles a siete KIs, CPI0610 y raloxifeno.
• Los pacientes con mutaciones de los genes ACTG1, BRAF, NRAS, KRAS, TGFBR2 y ATM tuvieron una peor respuesta a los medicamentos.
• Los pacientes con mutaciones de IDH2, IRF4 y TLR4 tuvieron una mejor respuesta a los medicamentos.
• Los pacientes con la mutación IRF4 tuvieron mejores resultados y respondieron mejor a los inhibidores de MAPK y ALK.
• Un paciente hiperdiploide (que posee cromosomas adicionales) no tenía la translocación 11; 14 pero fue tratado con venetoclax inmediatamente después de la prueba de fármacos. Este paciente tuvo una gran recaída después de recibir lenalidomida, pomalidomida, bortezomib, carfilzomib y daratumumab. "Inesperadamente, dada la falta de t (11; 14), el venetoclax fue el agente más potente dentro de la muestra (AUC de 0.3277). El paciente fue tratado con venetoclax, logrando una respuesta parcial que duró diez meses. Este caso ejemplifica el impacto clínico significativo que puede tener la detección de drogas in vivo para la selección de medicamentos y el resultado clínico, especialmente en la etapa avanzada de la enfermedad con opciones terapéuticas limitadas ".

El estudio tiene un tiempo de respuesta corto y sería atractivo para la práctica clínica, pero tenga en cuenta que la prueba no fue capaz de detectar las terapias inmunes, como los anticuerpos monoclonales y los inhibidores de los puntos de control, que han demostrado una actividad anti-mieloma prometedora.

Esta información es muy valiosa para los pacientes y puede ayudar a determinar qué medicamentos serán los más efectivos para cada uno de ellos en el momento del diagnóstico y nuevamente en la recaída. Ayudará a los pacientes a evitar tratamientos que no proporcionarán beneficios y a probar terapias tanto individuales como combinadas utilizando células tumorales de pacientes específicos.

El Dr. Leif Bergsagel señaló:

 “Por primera vez, este ensayo nos permitirá adaptar la terapia a pacientes específicos. En este momento, es más prometedor identificar a los pacientes que probablemente respondan al venetoclax, ampliando el uso del medicamento más allá de los pacientes con t (11; 14). "

¡Esperamos escuchar más sobre esta prueba y su uso en la clínico en el mieloma!

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