Los anticuerpos biespecíficos son un tipo de tratamiento para mieloma múltiple que actúa tanto en las células inmunitarias como en las células cancerosas. En algunas personas, estos medicamentos dejan de funcionar en el tratamiento del mieloma.
En el congreso de Controversias en Mieloma Múltiple (COMy) de 2026, el Dr. Nizar Bahlis compartió lo que su equipo está aprendiendo sobre la resistencia a los anticuerpos biespecíficos y cuatro estrategias que pueden ayudar a las personas a recuperar el control de su enfermedad.
¿Cómo funcionan los anticuerpos biespecíficos?
Los anticuerpos biespecíficos son medicamentos que pueden unir una célula de mieloma a una célula T. Las células T son células inmunitarias capaces de destruir el cáncer.
Al unirlas, los anticuerpos biespecíficos ayudan al sistema inmunitario a eliminar las células de mieloma. La terapia de células T con receptor de antígeno quimérico (CAR) funciona bajo un principio similar, pero utiliza células T modificadas genéticamente.
El Dr. Bahlis explicó que no todas las células T hacen el mismo esfuerzo. Para descubrir cuáles son las más importantes, su equipo analizó las células inmunitarias de personas tratadas con biespecíficos, evaluándolas célula por célula. Este es un método llamado secuenciación de células individuales (single-cell sequencing).
Descubrieron que después del tratamiento, un tipo específico de célula T aumentó en número mucho más que los demás. Estas eran las células T efectoras CD8, el tipo de células diseñadas para atacar y destruir otras células. Las que más se multiplicaron llevaban un marcador en su superficie llamado CX3CR1.
Este hallazgo impulsó experimentos de laboratorio. Los investigadores separaron las células T inmaduras (o naive) de las células T efectoras de memoria. Las células T inmaduras son células inmunitarias más jóvenes que nunca han sido expuestas a otros patógenos como virus o bacterias, por su nombre en inglés son “inocentes”. Las células T efectoras de memoria son células inmunitarias más maduras que ya han sido activadas anteriormente, esto quiere decir que ya han sido expuestas a patógenos, por ejemplo al virus atenuado de una vacuna, al ser expuestas desarrollan una “memoria” que les permite recordar cómo eliminar este patógeno. Cultivaron ambas con células de mieloma. Solo las células efectoras de memoria destruyeron las células del mieloma. Las células T inmaduras no lo hicieron.
También señaló que, para destruir una sola célula de mieloma, se necesita que varias células T la ataquen en rápida sucesión, con menos de 50 minutos de diferencia entre un ataque y otro, para que el daño se acumule más rápido de lo que la célula pueda repararlo. El tiempo entre estos ataques es importante porque distanciar demasiado los tratamientos podría debilitar la respuesta.
Dos tipos de resistencia a los anticuerpos biespecíficos y cuatro estrategias para combatirla
Existen dos tipos de resistencia a los anticuerpos biespecíficos: la resistencia primaria y la resistencia adquirida.
La resistencia primaria ocurre cuando un tratamiento no tiene los efectos esperados desde el principio. Esto se debe principalmente a una alta carga de la enfermedad, es decir, cuando hay muchas células de mieloma en el cuerpo. Una alta carga de la enfermedad reduce la proporción de células T con respecto a las células cancerosas.
La resistencia adquirida es cuando un tratamiento que estaba funcionando comienza a fallar. Esto se debe principalmente a la pérdida de antígenos. Esto significa que las células del mieloma pierden los mismos objetivos que el medicamento está diseñado para encontrar. En un estudio de más de 100 pacientes en el que se utilizó la secuenciación del genoma completo (WGS, por sus siglas en inglés), el Dr. Lee, del mismo equipo, encontró pérdida de antígenos en aproximadamente el 80 % de los casos que involucraron al BCMA y en casi el 70 % de los casos que involucraron al GPRC5D. Estas pérdidas ocurren ya sea por la eliminación completa del gen o a través de mutaciones más pequeñas que cambian la región de unión.
Los investigadores presentaron cuatro estrategias para retrasar esta resistencia.
Estrategia 1: Reducir primero la carga del cáncer
Cuando hay demasiado mieloma, las células cancerosas superan en número a las células inmunitarias de las que depende el medicamento. Reducir la cantidad de mieloma, antes o al mismo tiempo que se administra el biespecífico, puede inclinar la balanza de nuevo a favor del paciente.
El Dr. Bahlis compartió la historia de una paciente cuyo mieloma había dejado de responder a un anticuerpo biespecífico. Cuando más tarde recayó con solo un pequeño aumento en las cadenas ligeras libres kappa, su equipo le administró el mismo biespecífico más un segundo medicamento, la lenalidomida. Ella ha estado en remisión por casi dos años.
Estrategia 2: Restaurar la función de las células T
Una forma de retrasar o detener la resistencia es restaurar la función de las células T mediante medicamentos. Los investigadores sugirieron dos medicamentos diferentes que podrían administrarse junto con los anticuerpos biespecíficos para ayudar:
Daratumumab (Darzalex): es un anticuerpo monoclonal que se dirige al CD38 en las células de mieloma. También reduce las células Treg, que son células T reguladoras que suprimen el ataque inmunológico. Agregar daratumumab a los anticuerpos biespecíficos podría mejorar la función inmunitaria.
CELMoD: medicamentos como la mezigdomida demostraron en una investigación publicada en la revista Blood que logran expandir las células T efectoras de memoria CD8 y CD4 y reducen las células T agotadas. Las células T agotadas son células inmunitarias desgastadas por la estimulación crónica, que se caracterizan por presentar proteínas como PD-1 y TIGIT.
Estrategia 3: Ayudar a las células T a llegar a los tumores "fríos"
Algunos tumores casi no tienen células T en su interior, por lo que el tratamiento inmunológico que estimula a las células T no tiene casi ningún efecto sobre ellos. Los médicos los llaman "tumores inmunológicamente fríos", y son comunes cuando el mieloma crece fuera de la médula ósea (conocido como plasmocitoma extramedular).
El Dr. Bahlis describió el caso de un paciente con una enfermedad altamente refractaria, cuyo plasmocitoma que permea el cráneo desapareció por completo a los pocos días de añadir lenalidomida (Revlimid).
Estos tumores pueden ser difíciles de atacar por una razón más. Los medicamentos funcionan fijándose en un objetivo, un marcador en la superficie de la célula de mieloma que actúa como una "bandera" que el medicamento puede agarrar. Fuera de la médula ósea, el cáncer puede esconder estas banderas, y lo hace de dos maneras. Para el objetivo llamado GPRC5D, la célula apaga el gen que lo produce, como al apagar un interruptor, aunque su ADN no cambia. Los médicos llaman a esto silenciamiento epigenético. Para el objetivo llamado BCMA, la célula elimina la bandera de su superficie utilizando su sistema de reciclaje de proteínas, el proteasoma.
La parte esperanzadora es que los agentes desmetilantes (como la decitabina y la 5-azacitidina) pueden volver a encender el interruptor del GPRC5D, trayendo esa bandera de vuelta para que el tratamiento pueda encontrar el cáncer nuevamente. Estos medicamentos se están investigando activamente en ensayos clínicos y podrían convertirse pronto en una opción para los pacientes.
Estrategia 4: Doble ataque para prevenir clones resistentes
El mieloma puede escapar abandonando el único objetivo que el medicamento está diseñado para encontrar. Atacar dos objetivos a la vez significa que si se pierde uno, todavía queda el otro. La resistencia también tiende a afectar solo a un medicamento específico en lugar de a toda la clase, por lo que un biespecífico diferente aún podría funcionar después de que falle el primero. En el ensayo MajesTEC-3, la combinación de un biespecífico con daratumumab no produjo mutaciones de resistencia ni siquiera a los 36 meses, cuando normalmente se esperarían dentro del primer año al utilizar un solo medicamento.
Un giro sorprendente sobre el tiempo que se debe permanecer en tratamiento
Una pregunta controvertida es cuánto tiempo deben permanecer las personas recibiendo anticuerpos biespecíficos. Los investigadores solían preocuparse de que la exposición a largo plazo causara resistencia, por lo que el ensayo LimiTec probó detener la terapia biespecífica después de 6 a 9 ciclos en pacientes que alcanzaron respuestas profundas.
Al principio, las noticias parecían alentadoras. La mayoría de los pacientes que suspendieron el tratamiento mantuvieron sus respuestas, tal como si hubieran continuado con el medicamento. Pero había un problema. De los 15 pacientes que reiniciaron el Teclistamab después de que su enfermedad regresó, solo 1 pudo recuperar una respuesta.
"Este hallazgo inquietante sugiere que no deberíamos apresurarnos a acortar la duración de la terapia", comentó el Dr. Bahlis. Explicó que el tratamiento continuo en realidad puede reclutar células T "espectadoras" (bystander T cells) que ayudan a bloquear el surgimiento de clones mutantes en primer lugar.
Preguntas que debe hacerle a su equipo de atención médica sobre los anticuerpos biespecíficos
Los anticuerpos biespecíficos son una herramienta poderosa contra el mieloma, pero no funcionan para siempre en todas las personas, y los investigadores como el Dr. Bahlis están trabajando activamente en formas de hacer que duren más. La mayoría de estas ideas aún se están probando, por lo que no todas están disponibles todavía. Sin embargo, esta investigación señala algunas cosas que vale la pena discutir con su propio equipo de atención médica en este momento.
La principal es el factor tiempo. El mensaje central del Dr. Bahlis fue que suspender el tratamiento antes de tiempo podría no ser tan seguro como parecía en el pasado. En el ensayo LimiTEC, entre los pacientes que suspendieron el tratamiento y luego recayeron, solo 1 de 15 pudo recuperar su respuesta después de reiniciar. Eso no significa que suspender el tratamiento siempre sea un error, pero es una decisión que vale la pena discutir cuidadosamente con su médico.
Así que, si usted está recibiendo un anticuerpo biespecífico, o está pensando en hacerlo, estas son buenas preguntas para su próxima visita médica:
¿Por cuánto tiempo recibiré el tratamiento?
Si alguna vez hacemos una pausa, ¿cuál es el plan para detectar y tratar una recaída a tiempo?
¿Existen tratamientos combinados o ensayos clínicos que puedan ser adecuados para mi caso?
Hacer estas preguntas es una de las mejores maneras de mantenerse al tanto de su propio cuidado.
